Rakovina tlustého střeva a konečníku nemá jedinou příčinu, ale je způsobena vzájemně se ovlivňujícím působením dědičných předpokladů i vnějších faktorů.

1.)  Věk – kolorektální karcinom se častěji vyskytuje ve vyšším věku, naprostá většina případů je diagnostikována po padesátém roce. Důvodem je kumulace nepříznivých vlivů během života. Přesto se ale v poslední době objevují nádory tlustého střeva a konečníku i u mladších jedinců.
  
2.)  Mužské pohlaví – ačkoliv ve světě postihuje kolorektální karcinom častěji ženy, v České republice jsou jednoznačně na prvním místě muži. Předpokládá se, že tento stav je zaviněn vysokou konzumací piva, která riziko rakoviny tlustého střeva a konečníku výrazně zvyšuje.
   
3.)  Strava – mezi zevní rizikové faktory patří strava s vysokým obsahem živočišných tuků a červeného masa, nízký obsah vlákniny ve stravě, nadváha, kouření, konzumace alkoholu nebo nedostatečný příjem ochranných látek, například vitaminu C či kyseliny listové.

4.)  Dědičnost – riziko kolorektálního karcinomu je do jisté míry ovlivněno dědičnými faktory. Někteří jedinci mají dědičné předpoklady pro tvorbu výrůstků na sliznici – polypů (tzv. familiární adenomatózní polypóza). Tyto polypy se mohou tvořit i bez dědičné vlohy (sporadicky). Polypy sice nepatří mezi zhoubné nádory, jsou ale významným stavem předcházejícím nádorovému onemocnění – prekancerózou. Stadium polypů předchází zhruba v 80 % případů rozvoji kolorektálního karcinomu.
   
5.)  Nespecifické střevní záněty – u pacientů s nespecifickými střevním.i záněty se kolorektální karcinom vyskytuje výrazně častěji než u běžné populace. Déletrvající těžká ulcerózní kolitida dává vzniknout mnoha změnám na střevní sliznici. Na podkladě těchto změn se časem může rozvinout i nádorové onemocnění. Stejně tak se rakovina tlustého střeva a konečníku může rozvinout i u pacientů s Crohnovou nemocí, většinou k tomu ale dochází až zhruba po dvaceti letech trvání nemoci. Prevencí jsou pravidelné kontroly, koloskopie a dodržování předepsané léčby i mimo samotné vzplanutí nemoci – v remisi. V naléhavých případech bývá nutná resekce (odstranění) celého tlustého střeva.